Ailevi Epilepsilerin Genetik Temellerinin Aydınlatılması
No Thumbnail Available
Date
2016
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Epilepsi tekrarlayıcı nitelikte, tetiklenmemiş nöbetlerle seyreden ve her yaştaki insanı etkileyebilen heterojen kronik bir hastalıktır. Epilepsi genetiği ilki epilepsinin temel ve izole bulgu olduğu primer epilepsi sendromları ikincisi de epilepsi ile ilişkili beyin gelişimini etkileyen hastalıkları olmak üzere iki kapsamda ele alınabilir. Her iki durumda da bulunan genler beyin gelişimi ve epileptogenez mekanizmalarını ortaya çıkarmakta önemli rol oynarlar. Bu çalışmada ortak olarak epilepsinin bulunduğu fakat farklı nörolojik bulguların da gözlenebildiği akraba evliliği yapmış altı ailede tüm genom uygulamaları ile ilişkili epilepsi genlerinin bulunması hedeflenmiştir. Bu amaçla ailelerde öncelikle SNP genotipleme gerçekleştirilmiş; bu veri hem moleküler karyotipleme hem de bağlantı analizi amaçlı kullanılmıştır. Ardından gelen aday gen incelemeleri ve ekzom dizileme yöntemleri ile hastalıkla ilişkili varyantlar araştırılmıştır. Bu analizler doğrultusunda ilk iki ailemizde sırasıyla SCN1A gen mutasyonuna bağlı Dravet Sendromu ve CSTB geni promoter bölgesi tekrar artışına bağlı Unverricht–Lundborg hastalığı moleküler tanıları konuldu. İlk ailedeki kompleks analizler ile hastalık modelinin resesif değil beklenin aksine dominant olduğu ortaya çıkarıldı. Sağlıklı ancak SCN1A mutasyonunu mozaik olarak taşıyan baba bu mutasyonu hasta çocuklarına aktarmıştı. İkinci ailemiz ise temel moleküler analizlerin yanı sıra trizomi 21’i olan çocuk için kişiye özgü haplotipe bağlı bir tanı yöntemi geliştirmemize vesile oldu. Epilepsi ile birlikte sendromik zihinsel yetmezlik gözlenen bağımsız iki ailede ise yeni 2 gen tespit edildi. Yine benzer fenotipe sahip beşinci ailemizde ise bir epigenetik regülatör geninde tespit edilen ve gerek kalıtım kalıbı gerek türü itibariyle özgün olan bir mutasyon epilepsiler için epigenetik mekanizmalar açısından bir açılım sağladı. Son ailemizde ise modele uygun bir varyant tespit edilememesi üzerine tekrar edilen klinik ve genetik analizler halen sürmektedir. Sonuç olarak aileye özgü çalışmalarda genotip ve ekzom verisini çok yönlü olarak birlikte kullanmak hastalıklarla ilgili genlerin tespitinde güçlü ve verimli bir yöntem olarak gösterilmiş; hem moleküler tanıya hem de yeni genlerin keşfine katkı sağlamıştır.